531年，查士丁尼任命善于聚敛财富的乔万尼·卡帕多奇（John the Cappadocian）为帝国东部的禁军长官（praefecti praetorio Orientis）。卡帕多奇上任后，采取了一系列增加赋税的政策，导致帝国许多居民陷入贫困，纷纷涌向首都君士坦丁堡寻求生计。这种社会不满情绪为后来的尼卡起义埋下了伏笔。
532年，君士坦丁堡爆发了着名的尼卡起义（Nika Revolt）。当时，君士坦丁堡盛行马车竞赛，赛车队以车夫的服色划分为蓝队、白队、绿队、红队等，其中蓝党和绿党的势力最为强大，经常发生冲突。这两支队伍不仅仅是体育团队，实际上已成为政治党派，代表了不同的社会阶层和利益群体。
532年1月11日，一场赛车会在君士坦丁堡举行。蓝党和绿党的支持者在比赛中请求查士丁尼宽恕各自党派中被囚禁的死刑犯，但查士丁尼拒绝了他们的请求，这使得事态迅速激化。1月12日，一些失意的贵族加入了起义队伍，进一步壮大了起义的力量。1月15日，起义者与政府军爆发了武装冲突。他们捣毁教堂，焚烧官署，攻打监狱，袭击皇宫，并有节奏地呼喊着口号“尼卡”（Nika，意即“胜利”）。
1月18日，起义者几乎控制了整个君士坦丁堡，并准备推选新的皇帝。面对这一严峻形势，查士丁尼一度打算弃城逃跑。然而，他的妻子狄奥多拉皇后坚决劝阻他不要离开，强调如果皇帝逃跑，后果将不堪设想。在狄奥多拉的力劝下，查士丁尼最终决定留在君士坦丁堡，迎战起义者。
为了平息起义，查士丁尼采取了多管齐下的策略。他首先派宦官纳尔西斯（Narses）以金钱贿赂参与起事的蓝党，分化起义者的力量。同时，查士丁尼命令大将贝利萨留（Belisarius）和蒙托（Mundus）于同一天进入赛车场，对准备拥戴新皇帝的民众进行屠杀。在这场血腥的镇压中，被杀害的民众人数估计在35,000到40,000之间，具体数字存在争议，但无疑是一场惨烈的大屠杀。
起义被镇压后，查士丁尼继续对被牵连的贵族进行严厉的惩罚，许多人被斩首或流放。这次起义虽然被平息，但查士丁尼深刻认识到了社会不满的根源，开始反思和调整他的政策。为了修复受损的城市和提升民众的信心，查士丁尼于同年着手重建被起义破坏的圣索菲亚大教堂（Hagia Sophia）。
五、开疆拓土
532年，查士丁尼不惜以赔款11,000磅黄金为代价，与波斯缔结了所谓的“永久性的”和平协定。这一协议虽然暂时稳定了东方边境，但也极大地消耗了帝国的财政资源。对于巴尔干北部诸蛮族部落的进攻，查士丁尼采取了类似的策略，以重金收买酋长的方式求得和平。这些措施虽然短期内缓解了边境的压力，但也暴露出帝国在军事和财政上的脆弱性。
在稳定了东方和北方的边境后，查士丁尼将注意力转向西方，企图消灭建立在西罗马帝国旧址上的蛮族国家。533年8月，查士丁尼借口其同盟者希尔得西斯（Hilderic）被废，派贝利萨留（Belisarius）率军进攻汪达尔王国。同年11月21日，《法学阶梯》（Institutiones）公布，12月16日，《学说汇纂》（Digesta）公布，两者于12月30日正式生效。这些法律文献的编纂和完善，为查士丁尼的内政改革提供了坚实的法律基础。同年冬季，君士坦丁堡遭遇了一场地震，但查士丁尼迅速组织救援，减轻了灾害的影响。
534年，贝利萨留成功灭亡了汪达尔—阿兰王国，兼并了北非，占领了撒丁岛和科西嘉岛。为了有效统治这些被征服的领土，查士丁尼在迦太基设立了阿非利加长官府和督军署，并将被汪达尔人侵占的土地发还给当地居民和天主教会。为了庆祝这一重大胜利，查士丁尼在君士坦丁堡为贝利萨留举行了盛大的凯旋仪式。同年，宦官将军所罗门（Solomon）在玛梅斯战役中击败了叛乱的柏柏尔系部族毛里人。11月16日，修订后的《查士丁尼法典》（又称“查士丁尼修正法典”，Codex Justinianus' repetitae praelectionis）重新颁布，12月25日起施行。
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535年，查士丁尼借口东哥特摄政王后爱玛拉森莎（Amalasuntha）被杀害的事件，发动了第一次与东哥特人的战争。贝利萨留率军在西西里登陆，逐步推进至意大利本土。536年，狄奥多拉皇后的亲信狄奥多西（Theodosius）被派往亚历山大任大主教，这一举动激起了埃及民众的强烈反抗。尽管反抗最终被镇压下去，但查士丁尼深刻认识到，继续对一性论教派采用高压手段可能会危及他的统治。因此，他采纳了皇后的意见，力图与一性论教派达成妥协，召回了被放逐的一性论教派主教，并设法调和一性派教徒与帝国政府、官方教会的矛盾。同年，贝利萨留成功攻占罗马，为东哥特战争的胜利奠定了基础。
537年，地中海沿岸地区出现了多个月的日光和月光被遮掩的现象，原因至今不明，可能是由于火山爆发引起的气候变化。这一现象导致了气候异常和农作物减产，给帝国的经济带来了负面影响。同年，圣索菲亚大教堂（Hagia Sophia）完工，成为拜占庭建筑的杰作，也是查士丁尼统治时期的重要象征。
539年，保加利亚人再次入侵希腊，大肆抢掠。查士丁尼不得不调集兵力应对这一新的威胁，进一步分散了他在其他战线上的军事力量。
六、内忧外患
540年，波斯再次入侵东罗马帝国，安条克（Antioch）被毁，这座城市在古代世界中具有重要的战略和经济地位，其被毁对帝国造成了巨大的冲击。查士丁尼被迫再次与波斯交涉，尽管他不惜以巨额赔款换取和平，但这种暂时的和平并未持久。541年，波斯军队再次从北方侵入拉齐卡地区（Lazica），查士丁尼不得不重新任命贝利萨留（Belisarius）指挥东方战场，进行一系列反击。尽管贝利萨留的军事才能再次得到验证，但帝国在东方的局势仍然十分紧张。